Депресивний розлад

Депресивний розлад – важка та широко розповсюджена психічна патологія, яка являється однією з провідних причин непрацездатності та навіть смертності у всьому світі.

На перший погляд, як діагностика, так і терапія депресії не представляє  особливих труднощів: все, що для цього потрібно, – слідувати діагностичним критеріям МКБ-10 або DSM-IV та, діагностувавши депресивний епізод, призначити антидепресант в адекватному дозуванні протягом достатнього періоду часу за умови довіри хворого до терапії. Не дивлячись на це, тягар депресії з кожним роком стає все важче. Так, в США прямі втрати від депресії (медичні витрати, втрата працездатності населення, смертність) складають від 30 до 44 млрд. доларів кожного року. Останнім часом все більше доведених даних демонструють безпосередній вплив депресії на якість виконуючої роботи, продуктивність на  робочому місці, її наявність значно збільшує кількість днів непрацездатності: у пацієнтів з депресією регіструються у 3-4 рази більше днів непрацездатності  протягом місяця у порівнянні зі здоровими людьми.

Початок 90-х років відзначився появою нового покоління антидепресантів, які мають кращу переносимість. Нові можливості понесли за собою зміни діагностичних уявлень та активні епідеміологічні  дослідження, що призвело до більш активного виявлення осіб з депресією в  амбулаторній соматичній практиці. В результаті на сьогоднішній день відомо, що третина загальної популяції страждає афективними розладами тієї чи іншої степені важкості. На перший погляд, логічно було б припустити, що ці «нові» пацієнти, не звернувшись до психіатра, страждають менш важкими формами афективної патології. Але першочергові сподівання на легку перемогу над депресією не справдились. Чи то нові ліки виявились недостатньо ефективними, чи то хворі насправді не так легко піддаються лікуванню, як здавалось.

З іншої сторони, поява нових антидепресивних засобів потягнули за собою еволюцію уявлень про цілі терапії депресії. Та якщо до 90-х років якість антидепресанта оцінювали лише за строками появи терапевтичної реакції (50% репродукції симптомів), то починаючи з 90-х років метою лікування депресії стає досягнення стійкості асимптоматичності (ремісії). По мірі зростання кількості пацієнтів з великим досвідом застосування антидепресантів виявилося, що значна їх кількість, формально досягнувши асимптоматичності, продовжують почувати себе хворими і не можуть повернутися до дохворобного рівня соціального функціонування. Визнання цього факту та поява нових можливостей психофармакотерапії призвели до того, що на сьогоднішній день кінцевою метою лікування депресії як у відповідності до міжнародних рекомендацій, так і в реальній клінічній практиці являється досягнення та  підтримка стійкості ремісії, яка припускає повернення пацієнта до нормально рівня соціального функціонування, а не тільки редукцію  депресивних симптомів.

Очевидно, що соціальне відновлення не може  бути досягнуте без стійкості асимптоматичності (ремісії), однак сама по собі асимптоматичність зовсім не обов’язково призводить до відновлення. Таким чином, цілями терапії можуть бути редукція симптоматики (проміжна ціль), так і  повне соціальне відновлення (кінцева ціль).

Доведеним являється факт, що адекватна терапія депресії не тільки дозволяє хворому повернутися до активного соціального життя, але й економічно вигідна дякуючи своєчасному відновленню ефективності та продуктивності людини на робочому місці.

Цікаво, що самі пацієнти стан ремісії визначають в першу чергу такими показниками, як «позитивне мислення» (оптимізм, життєва енергія, впевненість в собі), відчуття себе «як звичайно», як «до хвороби», повернення до своїх щоденних обов’язків (на роботі, в сім’ї, в навчанні), здатність контролювати свої емоції,  отримання задоволення від спілкування з друзями, родичами і тільки потім  відсутність симптомів депресії.

До фактів, порушуючи звичне функціонування осіб з депресією, відносять не тільки симптоми захворювання, але і  побічні  ефекти  препаратів, найбільш значущими з яких являються седація протягом дня, порушення сну, головний біль, ажитація/тривога, тошнота та  розлади шлунково-кишкового тракту. Вплив цих факторів зазвичай не дозволяє пацієнту досягнути повноцінної ремісії, що  тягне за собою втрату довіри до лікування та такі наслідки, як високий ризик рецидиву, більш тяжкі епізоди в майбутньому та збільшення загальної смертності.

В ряді випадків неможливість досягнути повноцінної ремісії зв’язана з недостатністю терапевтичної реакції пацієнта на проведену терапію. Причинами недостатньої терапевтичної реакції можуть бути недостатня діагностика, недолікованість  (невідповідність та/ або  неадекватність лікування по дозуванням та/або тривалості), супутня соматична та психічна патологія, особливості адаптаціонної реакції на хворобу (поєднання екзогенних та особистісних факторів) і тільки в  невеликому відсотку випадків істинна резистентність до терапії. Дана група пацієнтів потребує регулярної та  ретельної оцінки поточного лікування та його результативності, що припускає облік вже маючих та можливих побічних явищ, недостатнього дотримання терапевтичного режиму, вплив неблагоприємних соціально-психологічних факторів, які можуть сприяти емоціональній нестабільності. Як описані вище так названі псевдорезистентні хворі, які зазвичай являються просто «недолікованими», так і  стан важкої депресії як такої потребують призначення антидепресанта в монотерапії в  максимальних дозуваннях та більш  тривалого прийому препарату. Складність титрації, велика кількість одночасно  приймаючих медикаментів, часто змінюючи призначення природнім чином призводять до недостатньої довіри до лікування та недотримання його режиму, що,  в свою чергу, усугубляє стан хворого та складає враження резистентної до терапії депресії. Хоча при близькому розгляді пацієнти даної категорії можуть бути визначені не тільки і не стільки як особи з важкою депресією, скільки як «важкі для лікування депресивні хворі».

На сьогоднішній день найбільш ефективним лікуванням депресії признана монотерапія антидепресантами. Якщо таке лікування в адекватному дозуванні протягом достатнього періоду часу неефективне, слідує розглянути можливість переходу пацієнта на інший антидепресант.  Переключення може бути як в рамках одного класу антидепресантів, так і іншого. Переключення на антидепресивні препарати іншого класу може мати більше переваг через різний нейрохімічний ефект. Крім того,  визначені підтипи депресії можуть бути більш чутливими до того чи іншого класу антидепресантів.

З клінічної точки зору, переключення – добре переносима  та ефективна стратегія, яка може  стати переважною з позиції  довіри до лікування в порівнянні з важкими для дотримання схемами комбінованої або потенційованої терапії.

Таким чином, переключення може бути стратегією вибору для пацієнтів з неповною ремісією як у випадках недостатньої ефективності, так і  при  недостатній переносимості первинної терапії.

Високоефективний та добре переносимий антидепресант здатен значно знизити ризик нонкомплайенса і сприяти швидкому та ефективному досягненню стабільної ремісії у відповідності з  сучасними  уявленнями про повне відновлення соціальної та трудової активності як  основної мети лікування депресії.

 

 

ТЕРАПЕВТИЧНО РЕЗИСТЕНТНІ ДЕПРЕСІЇ :

СУЧАСНІ ПІДХОДИ ДО ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ

Проблема терапевтично резистентної депресії ( ТРД) залишається актуальною з часу появи першого антидепресанту і до теперішнього часу на всіх рівнях надання психіатричної допомоги. Резистентна депресія зустрічається в лікарській практиці частіше , ніж демонструють дані клінічних досліджень, згідно з якими ліміт ефективності антидепресивний монотерапії обмежений і не перевищує 70 %. 20-30% хворих великою депресією не піддаються лікуванню одним антидепресантом, призначеним в адекватній дозі на період, достатній для отримання лікувального ефекту. Приблизно у половини таких пацієнтів можлива сприятлива реакція на другий антидепресант. За іншим даними, тільки від 40 до 50 % депресивних пацієнтів, які отримують антидепресанти , залишаються на цій терапії і чутливі до неї через 4-6 тижнів лікування. Крім того, в деяких роботах стверджується, що до 60% пацієнтів не досягають повної редукції депресивної симптоматики протягом антидепресивної терапії, а у 20 % хворих депресивні симптоми зберігаються через 2 роки прийому терапії. 30-60 % хворих з патологією, що відноситься до розладів депресивного спектру, виявляються резистентні до тимоаналептичної терапії.
Відмінності в оцінці реєстрації терапевтичної резистентності найімовірніше пов’язані з відсутністю єдиного підходу для діагностики цього стану.
          Дефініція терапевтично резистентної депресії. Визначення терапевтичної резистентності змінювалося разом з розвитком засобів лікування депресивних станів. Тільки в період з 1973 по 1983 р. було запропоновано 15 різних дефініцій ТРД , що ймовірніше за все було пов’язано з різними методичними підходами до цього клінічного явища. Так, в 1970 -і рр. терапевтично резистентні депресії визначали   як депресивні стани, тривалість яких не вдається скоротити всіма відомими способами, або як депресивні стани, невизначена тривалість яких не дає ефекту навіть при «достатньо активній терапії ». Основними етапами розвитку уявлень про терапевтичну резистентність були: виділення первинної ( генетичної ) і вторинної ( виниклої під впливом різних факторів) резистентності; поділ терапевтично резистентної і хронічної депресії ; виділення абсолютної і відносної резистентності; визначення псевдорезистентності як відповідь на недостатньо інтенсивне лікування або неадекватне призначення терапії; виділення негативної резистентності – неможливості призначення адекватних доз препаратів через побічні ефекти .

 

Терапевтична резистентність

 

 

Превинна (істинна)

 

Вторинна

 

Псевдорезистентність

Інтолерантність (негативна резистентність)

 

Відсутність ефекту, пов’язаного з іншими біологічними, в тому числі генетично обумовленими факторами Адаптація                                 до психотропних препаратів при  довготривалому застосуванні Фармакокінетична         та інші соматогенно фактори

 

Прогнозована погана курабульність, пов’язана з клінічною формою                  перебігу захворювання Неадекватна терапія                                        (50-60%)

 

 

Наведена на схемі сучасна систематика терапевтичної резистентності дозволяє підрозділити відсутність клінічного ефекту психофармакотерапії на первинну ( справжню ) резистентність, вторинну резистентність, псевдорезистентність і негативну резистентність.
Первинна резистентність пов’язана насамперед із прогнозованою поганою курабельністю стану чи несприятливим перебігом захворювання. До цієї ж категорії можна віднести і відсутність ефекту, обумовленого іншими біологічними, в тому числі і генетично детермінованими, факторами, коли хворі не реагують на ті чи інші групи психотропних засобів внаслідок зниженої чутливості певних нейрорецепторів.
Вторинна резистентність не є власне резистентністю, а представляє собою відсутність ефекту від застосованого лікування, яке розвивається в міру збільшення його тривалості і пов’язано з феноменом адаптації до психофармакотерапії , особливо при її шаблонному застосуванні.
Псевдорезистентність, до якої належить більшість випадків резистентності, пов’язана з неадекватністю терапії. За даними С.Н. Мосолова , частка хворих, у яких неефективність лікування визначається псевдорезистентністю, досягає 50-60%. У цих випадках відсутність ефекту можна пояснити не тільки неточністю вибору препарату, недостатністю його дозування або недотриманням тривалості курсу терапії, а й іншими факторами ( соматогенним, фармакокінетичним та ін.) У таких випадках, наприклад, при захворюванні шлунку, коли порушується процес всмоктування препарату, для того щоб домогтися позитивної відповіді на лікування, досить простої зміни перорального на парентеральний шлях введення.
При негативній резистентності, або інтолерантності, до терапії йдеться про підвищену чутливість до розвитку побічних ефектів ( екстрапірамідних , соматичних, нейроінтоксикаційних ), вираженість яких перевищує основну психотропну дію препарату. Наслідком є ​​неможливість застосування адекватних доз і витікаюча звідси неможливість домогтися бажаного терапевтичного ефекту.
Всі форми резистентності взаємодіють. Так, в ситуації, коли у хворих з первинною, або істинною, резистентністю все ж вдалося добитися певного позитивного ефекту, результати лікування можуть виявитися незадовільними внаслідок приєднання явищ адаптації до препарату або інтолерантності через розвиток ознак алергізації організму.
Еволюція клінічного розуміння терапевтично резистентних депресій дозволила визначити основні ключові поняття, які необхідно враховувати при реєстрації терапевтично резистентних депресивних станів. У першу чергу це адекватне призначення антидепресантів, яке повинно грунтуватися на фармакологічних відмінностях сучасних тімоаналептичних препаратів. Крім цього необхідно ретельно аналізувати повноцінність терапевтичного курсу і проводити оцінку ефективності антидепресивної терапії. Відповідно до сучасних уявлень, депресія вважається резистентною, якщо протягом двох послідовних курсів (по 3-4 тижні) адекватної монотерапії фармакологічно різними препаратами відзначається відсутність  або недостатність клінічного ефекту (редукція симптоматики за шкалою Гамільтона або Монтгомері становить менше 50%). Оцінка ефективності антидепресивної терапії передбачає наступні критерії: зменшення ступеня вираженості депресивної симптоматики за шкалою Монтгомері на 50% відповідає достатньому ефекту, на 21-40% – помірному ефекту і менше 21% – незначному ефекту. Адекватною дозою антидепресанту вважається доза, еквівалентна 200 мг  іміпраміна або 200-300 мг амітріптіліну.

Стадія 1 Неефективність щонайменше однократного адекватного лікування антидепресантом однієї основної групи
Стадія 2 Стадія 1 плюс неефективність адекватного лікування антидепресантом іншої групи
Стадія 3 Стадія 2 плюс неефективність лікування при додаванні літію
Стадія 4 Стадія 3 плюс неефективність лікування інгібітором моноаміноксидази
Стадія 5 Стадія 4 плюс неефективність електросудомної терапії

Сучасні класифікації також передбачають виділення стадій терапевтичної резистентності залежно від того, які саме лікувальні впливи виявилися неефективними. Вперше такий підхід запропонував Rusch (1997), розробивши свою класифікацію ТРД по стадіях.

Виділення стадій терапевтичної резистентності має важливе не тільки теоретичне, а й практичне значення, оскільки дозволяє при неефективності певних методів терапії орієнтувати лікарів на наступні терапевтичні впливи. Однак у науковій літературі є критичні зауваження на адресу такого підходу до розгляду терапевтичної резистентності. Це пов’язано насамперед з відсутністю вказівок на необхідні дози і тривалість терапії при кожній стадії резистентності. Крім того, подібний підхід декларує більш високий рівень резистентності при заміні антидепресанту на антидепресант з іншого класу, ніж при заміні на антидепресант з того ж класу. Автор аргументує сумнівність такої оцінки і посилається на репрезентативні дослідження Thase et al. (2001), що демонструють відсутність відмінностей в протирезистентній ефективності цих підходів. Крім того, критичні зауваження викликає і традиційна оцінка інгібіторів МАО як препаратів з більш вираженим протирезистентним ефектом, що не підтверджується ні результатами метааналізу , ні контрольованим рандомізованим дослідженням. Таким чином , рівневий підхід до оцінки терапевтичної резистентності не дає можливості відповісти на питання: який пацієнт є більш резистентним.
Критично оцінюючи рівневий підхід до оцінки резистентності , М. Fava в 2003 р. спільно з групою вчених з Massachusetts General Hospital ( MGH ) запропонував ще один підхід до класифікації ТРД , який грунтується на виставленні бальної оцінки кожного пацієнта, при цьому відсутність відповіді на адекватний курс до кожного антидепресанту оцінюється в 1 бал, оптимізація терапії (нарощування дози , збільшення тривалості курсу , використання комбінованих стратегій терапії) збільшує загальний бал на 5 пунктів , а застосування ЕСТ (ЕСТ ) підвищує загальний бал на 3 пункти. Такий підхід дозволяє оцінювати всі адекватні протирезистентні заходи при мінімізації не завжди обгрунтованих з точки зору доказової медицини уявлень про різну протирезистентну активність тих чи інших антидепресантів.
Доцільно розділяти терапевтичну резистентність і затяжну протягом розладу . Так, резистентність відноситься до реактивності організму. Це фундаментальна біологічна характеристика живого організму, під якою розуміється сукупність усіх можливих, притаманних організму способів реагування на зміни умов зовнішнього або внутрішнього середовища . Резистентність є окремим випадком реактивності організму і розуміється як ступінь стійкості організму до того чи іншого патогенному (умовно – патогенного ) фактору. Вона відображає індивідуальний вибір того чи іншого шляху адаптивних реакцій, конкретна захисно-пристосувальна відповідь організму , в той час як затяжний перебіг відображає тип перебігу самого хворобливого процесу.
          Предиктори терапевтично резистентних депресій. Неодноразово приймалися спроби виявлення предикторів терапевтичної резистентності. Так, на думку різних авторів, несприятливими прогностичними факторами є: меланхолійна депресія , психотична депресія , коморбідні психічні порушення в структурі депресії, коморбідні соматичні захворювання, атипова структура депресії. Більшість досліджень з виділення предикторів терапевтичної резистентності базується на оцінці відповіді на перший призначуваний антидепресант, і тільки дуже невелика кількість досліджень намагається виділити предиктори резистентності до подальшого лікування у пацієнтів, вже оцінених як резистентні по попереднім курсам терапії. Водночас зрозуміло скептичне ставлення до виділення предікторів терапевтичної резистентності при депресії, оскільки депресивний стан будь-якої структури може виявитися терапевтично резистентним.
          Терапевтичні стратегії при терапевтичній резистентності. За час вивчення проблеми резистентності було запропоновано велику кількість різних стратегій при виникненні терапевтичної резистентності, що найімовірніше пов’язано з патогенетичною неоднорідністю терапевтично резистентних депресій. Повідомлення про ефективність більшості методів грунтуються на результатах невеликих за вибіркою досліджень або на описах окремих клінічних випадків і не підтверджені з сучасних позицій доказової медицини.
Основними стратегіями подолання терапевтичної резистентності фармакологічними засобами є: заміна виявленого неефективним антидепресанту на інший антидепресант, комбінована терапія, під якою розуміється одночасне застосування двох антидепресантів, і стратегії аугментації, тобто приєднання до терапії антидепресантом додаткового лікарського агента , що не відноситься до класу антидепресантів. Необхідно відзначити, що в російськомовній науковій літературі термін « аугментація » не поширений і в основному використовуються поняття « потенціювання дії антидепресантів » або « тактики нашарування ».
          Заміна антидепресанту. Стратегія заміни неефективного антидепресанту на інший найбільш часто застосовується як в клініці, так і на амбулаторному рівні. Основне питання: на який антидепресант переводити пацієнта при неефективності лікування – того ж або іншого класу? У більшості рекомендацій говориться про необхідність у призначенні антидепресанту іншого класу, наприклад, про заміну ТЦА на СИОЗС . Заміна антидепресанту однієї групи антидепресантом іншої групи може приносити користь майже 50 % пацієнтів, що не піддаються лікуванню першим препаратом .
Однак є дані, що ефективною може бути і заміна на антидепресант з того ж класу, що підтверджено для селективних інгібіторів зворотнього захоплення серотоніна. Успішність подібної заміни пояснюється тим, що крім основної дії сучасні СИОЗС володіють цілим спектром різних фармакологічних ефектів, характерних для окремих представників. Крім того, подібний підхід доцільний насамперед при реєстрації від’ємної резистентності (неможливість призначення адекватних терапевтичних доз через непереносимість ), оскільки додаткові фармакологічні ефекти в першу чергу визначають спектр побічних ефектів.
Найбільш доведена ефективність заміни на препарати, що викликають більш потужне потенціювання як серотоніну, так і норадреналіну, такі як амітриптилін, кломіпрамін, венлафаксин.
Перевага тактики заміни антидепресантів обгрунтовується тим, що викорис тання одного препарату виключає ризик лікарської взаємодії і пов’язані з ним побічні ефекти.
          Комбінована терапія. Під комбінованою терапією розуміється збіг застосування двох антидепресантів. Подібна стратегія є звичайною клінічної практикою. Приблизно 25 % виписаних з клініки пацієнтів, які страждають депресією, отримують більше одного антидепресанту.
Фармакологічне обгрунтування лікування з використанням комбінації препаратів полягає в тому, що застосування двох препаратів викликає більш широкий спектр активності моноамінових провідних шляхів, ніж кожен з них окремо. Тому найбільш частим терапевтичним підходом є комбінування антидепресантів з переважно серотонінергічною і норадренергічною активністю.
Необхідно пам’ятати , що в разі призначення двох антидепресантів зазвичай збільшується  ризик розвитку побічних ефектів, можливі небажані лікарські взаємодії – селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну флуоксетин, флувоксамін і пароксетин можуть підвищувати концентрацію інших психотропних препаратів шляхом придушення системи печінкового цитохрому Р450 , тому їх застосування в комбінації з кардіотоксичними трициклічними антидепресантами вимагає особливої ​​обережності. З цих причин другий антидепресант необхідно додавати обережно, у низькій дозі, поступово підвищуючи її залежно від толерантності.
Окремо слід відзначити можливість використання в комбінованій терапії інгібіторів МАО. Комбінація трициклічних антидепресантів та інгібіторів МАО застосовується з 1960 -х рр., Коли William Sargent переконливо показав ефективність цього методу, надалі підтверджену і іншими дослідниками. Краще починати лікування з одночасного призначення інгібітору МАО і трициклічного антидепресанту в низькій дозі або обережно додавати перший препарат до вже досягнутої адекватної дози другого. Разом з тим в клінічній практиці така комбінація призначається вельми рідко через високий ризику побічних ефектів.
         Стратегії аугментації. Під аугментацією розуміється додавання іншої речовини, яка саме по собі не використовується в якості  специфічного препарату для лікування депресії, але здатна посилити відповідь на прийнятий антидепресант. В якості аугментаційних агентів пропонувалося використовувати різноманітні препарати різних класів, але тільки деякі набули поширення в клінічній практиці.
          Аугментація літієм. Застосування літію при монополярній депресії вперше було описано de Montigny в 1981 р. На даний момент аугментація літієм є найбільш часто вживаним методом і має найбільш широке наукове обгрунтування. Ефекти літію у поєднанні з антидепресантами докладно вивчені в експериментах на тваринах і в ході клінічних досліджень. Встановлено, що приєднання літію значно підвищує серотонінергічну нейротрансмісію. Крім того, виявлено істотний вплив літію на гіпоталамо -гіпофізарно- адренокортикальну систему, що полягає у збільшенні продукції кортизолу та АКТГ. Останнім часом багато вивчаються тонкі механізми подібних ефектів. Передбачається, що літій впливає на нейропередачу на різних рівнях, зокрема, діє на рецепторному рівні, на рівні системи вторинних посередників, через систему протеїнкінази С, а також безпосередньо на експресію генів. Одна з останніх знахідок – виражене збільшення під впливом літію рівня нейропротективного протеїну, що обумовлює захист нейронів від проапоптичних стимулів .
Ефективність аугментації літієм була виявлена ​​при застосуванні широкого спектру антидепресантів, включаючи ТЦА  і СИОЗС.
Автори неконтрольованих випробувань повідомляли про те, що у досить великої кількості осіб (60-70 %) після додавання літію швидко виявлялася антидепресивна дія ( в межах 48 год). Дані подвійних сліпих плацебо- контрольованих випробувань підтверджують ефективність літію, але приблизно у 40-50% хворих депресією початок його дії більш поступове, протягом 2-3 тижнів.
Концентрація літію у плазмі крові, необхідна для отримання антидепресивного ефекту у терапевтично резистентних пацієнтів, точно не встановлена, але, як правило, адекватними вважаються концентрації 0,5-0,8 ммоль / л. Зазвичай лікування літієм найкраще починати з низької дози, наприклад 200-400 мг на добу, особливо якщо пацієнти приймають серотонінергичні антидепресанти, наприклад, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та інгібітори МАО.
Основні проблеми аугментації літієм пов’язані з його побічними ефектами, які можуть обмежувати застосування цього методу протирезистентної терапії.
          Аугментація тиреоїдними гормонами. Другий основний метод аугментації – це додавання до антидепрессанту одного з тиреоїдних гормонів – ТЗ або Т4.
Потенційний механізм дії тиреоїдних гормонів при резистентній депресії залишається не до кінця вивченим. Є дані, підтверджені в експериментах на тваринах, що застосування гормонів щитовидної залози сприяє зниженю активності аутоінгібіторних 5 – НТ1 А – рецепторів, а отже, збільшенню вивільнення серотоніну в кіркових структурах. Крім того, гормони щитовидної залози скоріше виконують важливу роль у регулюванні діяльності центральної норадренергічної системи, і її вплив на цю систему також може посилювати ефект прискорення реакції на лікування антидепресантами. Передбачається також , що трийодтиронін може діяти як сотрансміттер норадреналіну в адренергічних структурах нервової системи.
Результати першого дослідження ефективності трийодтироніну були опубліковані Prange ще в 1969 р. З тих пір отримані численні повідомлення про ефективність трийодтироніну при додаванні його до трициклічних антидепресантів. Є дані 13 проспективних досліджень ( 9 відкритих і 4 контрольованих подвійних – сліпих досліджень), що підтверджують ефективність трийодтироніну (ТЗ) в дозуваннях 25-35,5 мкг / добу. Переконливих даних про ефективність ТЗ в комбінації з новими антидепресантами поки немає.
Результати застосування Т4 менш однозначні. У більшій частині повідомлень відзначено, що при застосуванні Т4 в дозі 100 мкг / добу, тобто в дозі, еквівалентній 25-35 мкг / добу ТЗ, не отримано істотного ефекту. Описано використання і більш високих дозувань Т4: так, за інформацією Bauer ( 1998 ), застосування високих доз Т4 (середня доза Т4 складала 482 мкг / добу) дало виражений лікувальний ефект у порівнянні з плацебо, проте такий підхід викликає побоювання за безпеку. В цілому, використання Т4 вивчено значно менше і видається менш перспективним, ніж використання ТЗ.
При аналізі публікацій з аугментації тиреоїдних гормонів залишається спірним, позитивний ефект даної аугментації пов’язаний саме з потенціюванням дії антидепресантів або з компенсацією прихованого гіпотиреозу. Крім того, в літературі приділено недостатньо уваги тому, протягом якого часу пацієнти потребують прийому антидепресантів і тиреоїдних гормонів.
        Аугментація антипсихотиками. Застосування  типових нейролептиків при лікуванні депресії зараз в основному обмежується випадками з вираженними психотичними симптомами, хоча є дані, що свідчать, що приєднання нейролептика до трициклічних антидепресантів може значно посилити їх ефект.
Значно більший оптимізм викликає ідея використовувати для подолання резистентності атипові антипсихотики. На даний момент основна увага приділяється сумісному застосуванню атипових антипсихотикіі селективних серотонінергічних антидепресантів.
Фармакологічні механізми дії атипових антипсихотиків у пацієнтів, резистентних до селективних інгібіторів зворотнього захоплення серотоніну, вимагають подальшого дослідження. Передбачається, що ефективність атипових антипсихотиків в поєднанні з СИОЗС може бути обумовлена ​​протилежним фармакологічним впливом препаратів цих класів на норадренергічну активність. Основна роль відводиться впливу атипових антипсихотиків на 5-НТ2А/2С-рецептори. Доведено, що СИОЗС можуть значно збільшувати серотонінергічну передачу в області блакитної плями ( locus ceruleus ), тим самим пригнічуючи норадренергічну активність у цій області. У свою чергу антипсихотики, впливаючи на 5-НТ2А/2С-рецептори, стимулюють вивільнення норадреналіну, усуваючи тим самим дефіцит норадреналіну, з яким пов’язують розвиток резистентності. Подібний механізм дії був підтверджений в експериментальній роботі на щурах з використанням есциталопраму і рисперидону.
У разі застосування атипових антипсихотиків для посилення дії СИОЗС ефективними можуть бути більш низькі дози, ніж призначувані зазвичай при лікуванні шизофренії, оскільки ефективна блокада 5-НТ2А/2С-рецепторов відбувається при більш низьких дозах, ніж блокада дофамінових D2 – рецепторів.

Переконливі дані до справжнього моменту отримані для комбінації оланзапіну та флуоксетину і поєднання рисперидону з низкою СИОЗС.
Перспективними щодо ефективності при терапевтично резистентної депресії є такі препарати, як сероквель, зіпрасідон і арипіпразол, які мають найбільше серед атипових антипсихотиків серотонінергичними і норадренергічними діями. Клінічні дослідження ефективності застосування цих препаратів при резистентних депресіях проводяться в даний час.
При всій перспективності застосування атипових антипсихотиків для аугментації вимагають вивчення питання, пов’язані зі специфічним впливом цих препаратів на метаболічні порушення ( гіперпролактинемія, сексуальні порушення, метаболичний синдром).
          Інші засоби, що застосовуються для аугментації. В якості можливих агентів аугментації пропонуються такі засоби, як буспірон, піндолол , омега- 3 жирна кислота, модафініл, психостимулятори ( methylphenidate ), бензодіазепіни, перголід, ламотриджин, S- adenosyl – methionine ( SAMe ), цинк, мелатонін,  інозитол і багато інших.
Так, піндолол, антагоніст b – андренергічних рецепторів, має властивості антагоніста 5 – НТ1 А – рецепторів. Гіпотеза його дії полягає в тому, що він підсилює дію СИОЗС шляхом блокування інгібіторної дії HT1A – ауторецепторів в ядрі шва головного мозку. Доза піндолола ( 7,5 мг на добу), зазвичай використовувана в дослідженнях ефективності додавання будь-якого препарату, ймовірно, занадто низька для того, щоб забезпечити ефективну блокаду НТ1 А – рецепторів ( Rabiner etal . , 2001 ). В даний час не встановлено, чи можуть більш високі дози бути більш ефективними.
         Нелікарська аугментація. До методик нелікарської аугментації відносять ЕСТ ( в 50-65 % випадків), плазмаферез (у 65 % випадків), транскраніальную магнітну стимуляцію ( TMS ) , вагусну стимуляцію ( VNS ), часткову депривацію сну , гіпобаричну оксигенацію , внутрішньосудинне лазерне опромінення крові, голкорефлексотерапію та ін.
Найбільш поширений метод – ЕСТ – рекомендується застосовувати при неефективності всіх інших методів подолання резистентності або у випадку важких депресивних станів, психотичного рівня, з суїцидальними тенденціями. Анамнестичні відомості про резистентність до лікарської терапії можуть служити прогностичним ознакою низької терапевтичної реакції на ЕСТ .
Адекватне фармакологічне лікування (прийом ТЦА в дозі мінімум 200 мг на день протягом не менше чотирьох тижнів) до ЕСТ ( 64 %) – предиктор 50 % частоти терапевтичної реакції на ЕСТ. Якщо пацієнти не отримували адекватної лікарської терапії, частота терапевтичної реакції на ЕСТ досягає 86 %.
Актуальна розробка відповідної фармакологічної безперервної терапії після ЕСТ, так як типова клінічна практика продовження тієї ж лікарської терапії, яка проводилася пацієнтові до ЕСТ, як правило, виявляється неефективною .
          Обговорення. В даний час не існує стандартного алгоритму дій при виявленні резистентної депресії. Основною складністю при складанні подібних алгоритмів є відсутність достовірних даних про порівняльну ефективність того чи іншого методу. Крім того, необхідно ще раз акцентувати увагу на складності поставленого завдання , оскільки терапевтично резистентні депресії – це гетерогенна група, об’єднана тільки на підставі відповіді на терапію і включає в себе клінічно та патогенетично неоднорідні стани.

У запропонованих алгоритмах ( Thase , Triverdi , Мосолов , Kennedy) в основному рекомендується послідовне застосування різних стратегій підвищення ефективності антидепресивної терапії, починаючи від оптимізації поточного лікування і закінчуючи застосуванням найбільш потужних методів загальнобіологічного впливу. Інтерес представляють алгоритми, що пропонують диференційований підхід до лікування залежно від характеру відповіді на антидепресант. У разі повної неефективності віддається перевага заміні антидепресанту, якщо є часткова відповідь на терапію – доцільніше застосувати комбінацію антидепресантів або один з методів аугментації. В якості першого кроку аугментації більшість авторів розглядають застосування літію.
Необхідні подальші дослідження ефективності методів і засобів подолання ТРД , такі, наприклад, як проходять зараз випробування з вивчення ефективності послідовного застосування методів лікування депресії ( STAR*D; Rush et al ., 2004 ), що фінансуються Національним інститутом психічного здоров’я ( США ). Результатом даних досліджень могла б стати розробка більш диференційованого алгоритму дій при терапевтичній депресії, що враховує як особливості відповіді на ті чи інші терапевтичні впливи, так і психопатологічні характеристики депресивних станів .

 

 

Залишити відповідь

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *